一、联席会议
二零二五年四月|方舟医院转化楼十二层会议室
公司成立一周以后，王以光院士主持了方舟医院和知行生物的第一次联席会。
会议上午八点召开，地点在方舟医院转化楼十二层。
周邦彦教授带领的临床团队、国家级罕见病实验室的PI、博士后、博士，以及公司的计算生物学家、实验科学家和数据工程师陆续到场。
林知微坐在靠窗的位置。当初带沈砚之第一次进入转化楼的叶展平坐在她旁边。
沈砚之坐在他们对面。
投影触屏中央只有一句话：
How do we build a human-relevant disease model?
（我们如何构建与人类相关的疾病模型？）
王以光院士没有先讲方案，只是问：“现在最大的瓶颈是什么？”
有人说动物模型与人体之间存在转化鸿沟。
有人说ALS患者异质性太高。
有人说临床终点太慢。
还有人提到，目前很多实验模型能够复现某些分子或细胞表型，却未必能够预测人体疾病进程中的药物反应。
王以光示意林知微，说：“林博士，把你们团队的想法先简单介绍一下。”
林知微站起来，走到触屏前，写下：
genetic background（遗传背景），
cellular composition（细胞组成），
disease stage（疾病阶段），
“传统模型最大的困难，不是它们完全没用。”林知微说，“恰恰相反，它们在特定问题上非常有价值。问题在于，我们经常让一个模型承担它不应该承担的任务。”
她指向第一行。
“遗传背景。ALS有明确致病基因突变的患者，也有大量散发病例。不同遗传背景可能对应不同的分子脆弱性。”
她指向第二行。
“细胞组成。运动神经元当然重要，但ALS不是一个只发生在运动神经元内部的疾病。星形胶质细胞、小胶质细胞、血管和周围环境都可能参与疾病过程。”
她又指向第三行。
“疾病阶段。”她停了一下，“这是最容易被忽略的。一个患者来源的iPSC，重新分化出来的细胞，并不会天然等于这个患者发病十年之后的运动神经元。”
会议室里没有声音。
“我们可以用不同方法诱导或捕捉疾病相关状态，也可以通过纵向实验观察表型变化。但必须承认，体外模型中的‘疾病时间’和患者体内的自然病程不是同一个东西。”
王以光点了点头：“继续。”
“所以我不认为我们应该寻找一个‘完美模型’。” 林知微说。
她拿起笔在触屏上画出三个层级：
患者来源细胞→多细胞人源模型→患者纵向数据
“我们应该建立一个模型系统。”她边画边说，“每一层回答不同的问题。iPSC和分化细胞，用来研究遗传背景和细胞内机制。多细胞共培养、类器官或者微生理系统，用来研究细胞间相互作用。临床数据则告诉我们，这些体外观察到的状态有没有对应的人体表型。”
二、怎么证明
二零二五年四月|方舟医院转化楼十二层会议室
大家看着林知微的层级图。
沈砚之突然问：“怎么证明对应？”
林知微转过身：“什么？”
“体外表型和临床表型之间的对应关系。”
“不能只靠相关性。”
“所以怎么证明？”
她看了他两秒：“需要纵向数据。”
“还不够。”
“需要跨模态验证。”
“还不够。”
林知微听着皱起了眉。
沈砚之继续说：“如果我们采集患者基因组、转录组、蛋白质组和临床量表，然后发现某个分子特征与疾病进展相关，我们得到的仍然主要是关联。”
“真正需要的是干预。”他说，“改变这个节点以后，系统是否沿着预测方向变化？”
会议室里有人开始记笔记。
林知微看着他：“你想做扰动组学。”
“至少其中一部分。”
“CRISPR？”
“包括CRISPR，但不是只有CRISPR。基因敲除、CRISPRi、CRISPRa，必要时也可以做小分子或蛋白降解层面的扰动。”
林知微问：“你知道这意味着多少实验量吗？”
“所以需要自动化。”
“自动化不能解决机制问题。”
“但可以减少人为变异。”
林知微没有说话。
沈砚之又补了一句：“并且让每一个实验条件都留下机器可读的完整记录。”
这句话让林知微停了下来。
“你想把实验过程也纳入模型？”
“当然。”
“培养基批次、细胞传代次数、分化效率、成像参数、操作时间？”
“全部。”
“甚至实验失败？”
“尤其是失败。”
林知微看着他：“为什么？”
“因为成功实验告诉我们什么条件下观察到了某种现象。失败实验告诉我们这个现象在哪些边界条件下消失。对于模型来说，后者同样重要。”
林知微没有马上回答。她想了一下，然后说：“这一点，我同意。但是我有一个条件。”
“说。”
“任何计算模型提出的机制，都不能因为模型置信度高，就直接进入药物开发。”
“可以。”
“必须经过正交实验。”
“可以。”
“至少两个独立体系。”
“可以。”
“关键结论要尽量有因果扰动，而不是只靠观察性组学。”
“可以。”
林知微盯着他。
“你答应得太快了。”
沈砚之说：
“因为这是我希望你来负责的事情。”
她怔了一下：“为什么是我？”
“因为你会拒绝我的模型。”
会议室里突然有人低头看资料。
会议结束时已经接近上午十点。大家陆续离开。
林知微忍不住问沈砚之：“你投资公司，是为了治病，还是为了证明你自己是对的？”
他看着她，回答得很慢：“如果我要证明自己是对的，我不会来做ALS。”
“为什么？”
“因为ALS大概率不会给我这个机会。”
林知微站在那里一时沉默。
三、你定标准
二零二五年四月|方舟医院转化楼十二层办公室
沈砚之跟着林知微来到办公室。
一路上，他都在问林知微：“你刚才为什么一直反对？”
“因为你说得太快。”
“哪里快？”
“从‘我们有很多数据’，直接跳到‘我们可以建立患者级疾病模型’。这中间差了至少三层。”
沈砚之没有说话。
林知微走到白板前，画了三个框。
“第一层，是数据整合。第二层，是状态建模。第三层，才是因果和预测。你现在最容易犯的错误，就是把第一层做得很漂亮，然后假装已经到了第三层。”
沈砚之看着她。
“那你认为第三层什么时候能做到？”
“患者级？”
“嗯。”
“现在做不到。”
“为什么？”
“因为人体内的关键变量我们根本没有条件进行足够密度地测量。患者的真实细胞状态、空间关系、代谢状态、神经网络活动，不可能像训练一个计算机模型一样连续采样。所以，我们不能把缺失的数据当成不存在。”
沈砚之点头：“那我们换个定义。”
“什么？”
他拿起笔，在白板上写下：patient-specific mechanistic state model（患者特异性的机制状态模型）。
他说：“从局部系统开始，先回答几个可以真正验证的问题。”
林知微看着那几个字：“例如？”
沈砚之边想，边用极快的频率说：“例如一个患者来源的运动神经元，在特定遗传背景下，什么时候开始出现轴突运输异常？什么扰动能够把它推向不可逆状态？星形胶质细胞加入以后，轨迹会不会改变？如果改变某个候选机制节点，能不能把系统拉回去？如果可以，这个回转是否同时出现在电生理、线粒体功能和细胞存活等多个独立读出上？”
林知微慢慢抬起头：“你想建的不是一个预测模型，是一个动态系统。”
“对。”
“输入是遗传背景和环境扰动。状态是细胞和组织层面的疾病表型。输出是功能读出和疾病轨迹。再用实验不断校准。”
沈砚之点头。
林知微看着白板，忽然说：“这件事真正难的不是AI，是把两个系统真正接起来。”
她指了指白板：“计算模型希望数据标准化。生物实验的现实却恰恰相反。细胞有批次差异，患者有遗传差异，分化有漂移，设备有漂移，实验人员也会产生操作差异。所以，第一阶段最重要的不是让模型变聪明。”
沈砚之问：“是什么？”
“让实验变得可重复。”她说，“只有实验系统本身稳定，计算模型才有资格学习。”
沈砚之看着她，几秒后，他说：“那你来定实验标准。”
林知微愣了一下：“我？整个平台？你不怕我把成本做上去？”
“怕。”
“那你还让我定？”
“因为错误的低成本，比正确的高成本更贵。”
她看着他，没有说话。
过了一会，林知微忽然问：“沈砚之。”
“嗯？”
“你有没有想过，如果最后什么都做不出来呢？”
他沉默了一会儿：“想过。”
“那你还会做？”
“会。”
“为什么？”
他没有看她：“因为做不出来和不去做，不是一回事。”
林知微站在原地。这一次，她没有反驳。
四、知行生物
二零二五年四月|知行生物自动实验室中控室
公司正式定名为：知行生物。
名字是沈砚之定的。麦克斯听完以后难得没有吐槽，只说了一句：“这次还不错。”
公司终于发了第一条新闻通稿。标题是：知行生物与最大基因企业华昌基因联合发起中国首个渐冻症患者脑脊液全基因测序工程。
林知微第一次看到公司的正式名称，是在自动实验室中控室的玻璃门上。
她看了几秒，问：“为什么叫这个？”
沈砚之回答得很快：“知，是理解机制。行，是把机制变成可验证的干预。只有知没有行，是空转。只有行没有知，是乱撞。所以必须闭环。”
林知微笑了一下，转身仔细研究贴在墙上的自动实验室规划图。
沈砚之忽然叫她：“林知微。”
她回头：“嗯？”
“以后不要再叫我沈总。”
“那叫什么？”
“沈砚之。”
“工作场合呢？”
“还是沈砚之。”
“为什么？”
“因为如果你准备负责这个平台，就不应该把我当老板。”
林知微看了他一会儿。
“那我也有一个条件。”
“说。”
“你不要把我当成替你实现愿望的人。”
“可以。”
“我要是认为你的方向错了，会直接告诉你。”
“我知道。”
“可能会让你亏很多钱。”
“也没关系。”
她终于点了点头：“那合作愉快。”
沈砚之伸出手。她看了一眼，没有握，只是说：“还有一件事。”
沈砚之停在门口，问：“什么？”
“你的第一版疾病模型，昨天的数据有问题。”
“哪里？”
“自己找。”
沈砚之愣了以下，然后笑了。
他立刻坐下来打开电脑。
半小时以后，沈砚之找到了那个问题。
他问：“找到了。你故意留的？”
“不是。是真的有问题。”
过了几秒，他说：“那就改。”
疾病没有因为一家公司的成立而变得简单。ALS也没有因为一套漂亮的计算框架而变得可预测。真正发生变化的，只是他们开始拥有了一种新的工作方式：计算与实验彼此约束，在一次次失败和修正中，把一个原本过于庞杂的问题，逐渐压缩到可以被验证的尺度。
知，然后行。再由行，反过来改变知。
作者有话说
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第8章 第八章 知行生物